过氧化物酶体在氧化还原代谢中起核心作用。过氧化物酶体内有一个复杂的氧化及抗氧化系统，使它们能够严格调节细胞器的功能、新陈代谢和信号网络。

过氧化物酶体氧化和抗氧化的失衡可能会损害生物分子，扰乱细胞氧化还原水平，并破坏多种与人类疾病相关的细胞信号通路。令人惊讶的是，长期以来过氧化物酶体在细胞氧化还原代谢中潜在作用一直被低估。

然而，近年来，过氧化物酶体活性氧活性氮代谢及其信号转导迅速发展成为一个多学科研究领域，具有广阔的应用前景。

这篇综述主要集中在几个方面，包括哺乳动物中的过氧化物酶体氧化和抗氧化系统、过氧化物酶体与线粒体在氧化还原中的关系、检测过氧化物酶体氧化还原变化的工具及过氧化物酶体相关疾病，以求对过氧化物酶体与氧化应激之间的关系有个概括的了解。

过氧化物酶体与抗氧化系统

为了减少较高水平ROS/RNS的累积导致的过氧化物酶体酶失活和膜损伤，过氧化物酶体内已进化出多种抗氧化系统来解毒并维持氧化还原动态平衡。目前，已鉴定的过氧化物酶体抗氧化酶主要包括过氧化氢酶、过氧化物还原酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及可溶性环氧化物水解酶等。

过氧化氢酶过氧化氢酶是一种含有卟啉血红素的酶，主要定位于过氧化物酶体，根据细胞类型和环境条件的不同，该蛋白也可能部分分布于胞浆和细胞核。

该酶通过PEX5蛋白以单体形式靶向过氧化物酶体，随后自结合成为具有催化活性的同源四聚体酶，四聚体分子的每个亚基都含有一个紧密结合的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，可以防止酶在H2O2大量产生的条件下失活。

过氧化氢酶的活性依赖于其活性位点上的血红素分子来执行两个关键反应：催化反应（H2O2转化为氧和水），过氧化氢反应（供氢体（如甲醇和甲酸）的分解氧化）。因此，在乙醇脱氢酶活性较低的器官中（包括心脏和大脑），过氧化氢酶在乙醇氧化中的作用尤为重要。此外，供氢体的浓度和H2O2的生成速率决定了哪种反应将优先进行。

体外研究表明，过氧化氢酶不遵循MichaelisMenten动力学。因此，少量的H2O2也应被过氧化氢酶有效地去除，即使在极高的氧化剂浓度下，酶也不会饱和，理论上允许H2O2的持续分解。

因此，人们认为过氧化氢酶是H2O2分解的主要机制，特别是在含有相当低的H2O2水平条件下。然而，过氧化氢酶的动力学Km很高，这可能是该酶在低H2O2浓度时酶活性相对较低的原因之一。

这在一定程度上是因为过氧化氢酶的活性位点需要两个H2O2分子的相互作用，虽然这会阻止饱和，但在低H2O2浓度下很难实现。因此，过氧化物酶体中清除低水平H2O2可能并不是过氧化氢酶主要作用。

过氧化物还原酶5（peroxiredoxin5，Prx5）和过氧化氢酶分别在低微摩尔和低毫摩尔范围内清除H2O2，并且过氧化氢酶清除H2O2的最大速率比Prx5高出一个数量级。

氧化应激条件下，将会削弱过氧化氢酶进入过氧化物酶体的效率，这一现象可以保护胞浆免受H2O2诱导的损伤。当哺乳动物细胞暴露于外界H2O2或其他ROS刺激时，过氧化氢酶可在Ser167处被蛋白激酶Cdelta以及在Tyr231和Tyr386处被酪氨酸激酶ABL1和ABL2磷酸化，从而增强其活性。

此外，过氧化氢酶还可以在其他残基上被乙酰化、单甲基化和泛素化。亦有研究表明过氧化氢酶活性的抑制将导致过氧化物酶体ROS的累积，损害过氧化物酶体功能。在小鼠中过表达过氧化氢酶可降低心肌蛋白的半胱氨酸氧化修饰。

事实上，人类细胞中过氧化氢酶活性的慢性降低已被证明会增加氧化损伤，增加基质金属蛋白酶的分泌，并损害线粒体功能。此外，强有力的证据表明，过氧化氢酶可以作为一种保护剂，防止多种类型氧化损伤诱导的细胞凋亡。

过氧化物还原酶

过氧化物还原酶（peroxiredoxins，Prx）是硫醇依赖的过氧化物酶超家族，依赖于氧化还原活性半胱氨酸来分解底物，能分别将H2O2、各种氢过氧化物和过氧亚硝酸盐分解成水、醇和亚硝酸盐。

PrxV又称PMP20、PRDX5，存在于线粒体、胞浆、过氧化物酶体和细胞核中。通常情况下，大多数Prx是以同源二聚体形式存在，两种单体以头对尾的方式定向，一个单体的半胱氨酸在过氧化物酶反应过程中被氧化，然后第二个单体的半胱氨酸结合形成分子间二硫键，该键随后可以被外部还原剂还原。

然而，与其他哺乳动物Prx不同的是，PrxV具有非典型的2-半胱氨酸过氧化还原蛋白结构。2-半胱氨酸结构利用同一蛋白质中的两个内部半胱氨酸形成分子内二硫键。因此，在PrxV中发现的非典型的2-半胱氨酸结构使该酶比其他Prx更能抵抗H2O2导致的失活。

结果表明，PrxV与H2O2的反应速率比过氧亚硝酸盐、氢过氧化物的分解速度更快。这在过氧化物酶体中是至关重要的。因为在过氧化物酶体中，过量的H2O2必须被迅速中和，以避免细胞器和细胞的损伤。

另外，PrxV主要被视为一种细胞保护性抗氧化酶，用于抵抗内源性或外源性过氧化物的攻击，而不是作为氧化还原传感器。已证明过氧化物酶定位的PrxV对H2O2诱导的细胞毒性具有细胞保护作用。

超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）

超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）催化超氧阴离子分解产生H2O2，而H2O2又是过氧化氢酶的底物。因此，SOD和过氧化氢酶组成了保护细胞免受ROS损伤的短代谢途径。在哺乳动物细胞中发现了两种形式的SOD-Cu/ZnSOD和MnSOD。

MnSOD是一种线粒体酶。用不同的实验方法，包括过氧化物酶体蛋白的质谱分析，证实了Cu/ZnSOD在胞浆和过氧化物酶体中的双重定位。Cu/ZnSOD是一种不含内源性过氧化物酶体靶向序列的胞质异构体，但可通过其生理相互作用伙伴--铜伴侣靶向过氧化物酶体。研究表明，在高脂条件下，铜伴侣水平降低，将会导致Cu/ZnSOD活性抑制。

过氧化物酶体氧化还原信号监测

目前的主要方法是基于荧光传感器和氧化修饰的化学检测来研究细胞氧化还原信号。前者包括能够穿透活细胞并被氧化成荧光分子的氧化敏感化学物质和基因编码的荧光氧化还原传感器，它可以通过添加细胞器特异性靶向信号定向到不同的亚细胞位置。

重要的是，与大多数常用的化学氧化还原探针不同，基因编码传感器（如HyPer、roGFP）与ROS相关的变化是完全可逆的，从而实现动态实时测量。

肾脏疾病

过氧化物酶体最初在肾小管上皮细胞中被发现，它们在近端小管较为致密，但在肾小球、远端小管和集合管中可以忽略不计。过氧化物酶体的抗氧化活性在肾组织中发挥重要作用。

在肾缺血再灌中，缺血诱导H2O2的产生，加上细胞内的酸中毒，使过氧化氢酶易于形成酶失活的复合体，失活或降解的过氧化氢酶增加了未代谢脂肪酸的积累，促进了脂质过氧化和细胞损伤。

另外，研究发现注射内毒素后4小时后，在线粒体损伤发生之前，肾小管就已经表现出严重的过氧化物酶体损伤。此外，研究表明在暴露于脂多糖的人和小鼠血管内皮细胞中，过氧化物酶体自噬可防止功能受损的过氧化物酶体积累、氧化还原平衡改变和肾脏损伤。

过氧化物酶体在糖尿病肾病中的研究主要集中在氧化应激和过氧化氢酶。例如，已证明内源性过氧化氢酶通过维持过氧化物酶体功能和线粒体适应性来保护肾脏免受链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的氧化应激。过氧化氢酶的过度表达也被证明具有肾脏保护作用，可减轻氧化应激，防止蛋白尿、肾小管间质纤维化和肾小管凋亡。

糖尿病

糖尿病是由遗传、表观遗传和环境因素共同引起的多因素疾病。几项研究为过氧化物酶体氧化还原代谢紊乱与糖尿病之间的紧密联系提供了证据。据报道，过氧化氢酶敲除小鼠会出现肥胖的糖尿病前期表型（例如，葡萄糖耐量降低、空腹血清胰岛素水平升高），并且患有无过氧化氢酶血症的患者糖尿病的风险增加。

衰老

由于过氧化物酶体氧化还原代谢的紊乱可能导致细胞衰老，因此过氧化物酶体也可以调节寿命。经过反复细胞传代后，过氧化氢酶越来越多地被排除在过氧化物酶体之外。同时，老化细胞积累更多功能失调的过氧化物酶体，这会提高细胞的ROS水平，最终可能会加速衰老。

与这些结果一致的是，研究发现，过氧化物酶体过氧化氢酶的缺乏会导致秀丽隐杆线虫的早衰表型。而通过维持线粒体网络的稳态和过氧化物酶体的功能协调可以促进秀丽隐杆线虫的寿命延长。

将合成SOD/过氧化氢酶模拟物应用于线虫，使它们的寿命延长了44%，并导致过早老化的蠕虫寿命正常化。缺乏过氧化氢酶的小鼠寿命将缩短，过氧化氢酶过表达使老年小鼠的寿命延长了20%。与此一致，在小鼠心脏中过表达过氧化氢酶可以减轻衰老诱导的心肌细胞松弛功能障碍。

神经退行性疾病

氧化应激是各种神经退行性疾病的共同特征，包括阿尔茨海默病、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症。且几乎所有的过氧化物酶体功能障碍患者都有神经系统症状，过氧化物酶体功能缺陷通常会导致线粒体功能障碍和氧化应激，进而导致神经细胞死亡。

例如，在阿尔茨海默病早期，新皮质和海马体对氧化损伤表现出代偿性反应，如SOD增加，而海马体更易受到氧化损伤，表现出相对较低的抗氧化防御。过氧化物酶D-氨基酸氧化酶介导存在于大脑和脊髓中的D-丝氨酸、D-丙氨酸和D-脯氨酸等氨基酸的氧化，D-氨基酸氧化酶对D-丝氨酸降解的损害是肌萎缩侧索硬化症重要的病理生理意义之一。

增加过氧化物酶体靶向的过氧化氢酶水平可保护培养的原代人脑细胞免受H2O2介导的细胞毒性，保护培养的人神经母细胞瘤细胞免受β-淀粉样蛋白诱导的氧化应激。因此，维持过氧化物酶体功能正常对对神经元健康至关重要。

肿瘤

越来越多的证据表明过氧化物酶体在肿瘤发展中起直接或间接作用。各种类型的肿瘤表现出过氧化物酶体丰度和活性的改变。过氧化物酶体蛋白水平或过氧化物酶体代谢酶活性在结肠、肝细胞癌和皮肤癌中大大降低。有研究表明，氧化的过氧化物酶体是人肾癌细胞和卵巢癌细胞铁死亡敏感性的关键

因素，而过氧化物酶体可以通过合成多不饱和醚磷脂促进铁死亡。过氧化氢酶也可通过调节组织蛋白酶活性改变人类肺癌细胞迁移和侵袭能力。而通过调节过氧化氢酶过表达来靶向癌症细胞的氧化还原状态正成为一种增强化疗的新方法。

听力减退

与过氧化物酶体在ROS代谢中的重要作用一致，过氧化物酶体抗氧化酶过氧化氢酶基因多态性与人类噪音性听力损失（Noiseinducedhearingloss，NIHL）相关。

过氧化物酶体在NIHL中直接作用的初步证据是发现Pejvakin，一种过氧化物酶体相关蛋白，并且是一种与感觉神经性听力损失有关的蛋白。Pejvakin小鼠在毛细胞和耳蜗神经节神经元中表现出显著的氧化应激和抗氧化防御受损的特征。而抗氧化疗法已被证明可以预防老鼠的听力损失。

在过去的几十年里，过氧化物酶体已经成为细胞氧化还原代谢的重要参与者。根据生理和病理情况，这些细胞器可以作为小反应分子的源、汇或目标。此外，大量证据支持过氧化物酶体和ROS/RNS信号之间的直接关系。

例如，高水平的过氧化物酶体ROS可能会引起基因表达的变化；过氧化物酶体可能是线粒体ROS信号通路的上游启动者；过氧化物酶体氧化还原代谢的改变与年龄相关疾病的病因和进展有关，最好的例证是肿瘤和2型糖尿病。

然而，一个有待回答的是，过高水平的过氧化物酶体ROS/RNS如何导致这种应激敏感信号通路的激活。目前一些机制才刚刚浮出水面。未来的研究应集中于细胞ROS/RNS影响过氧酶体功能的分子机制。这样的研究可能为过氧化物酶体和氧化应激之间的关系提供强有力的证据。